精准医疗热点追踪：MRD动态监测推动肿瘤诊疗技术的迭代

　　根据国家癌症中心2020年度工作报告的数据显示，我国癌症患者总体的5年生存率为40.5%，肿瘤的复发和转移是无法治愈的重要原因。

　　因此几乎所有的癌症患者，都需要定期做肿瘤监测和随访，早中期的癌症患者需要在治疗后监测疾病的复发与转移，而中晚期的患者需要在治疗过程中及时评估疗效，监测耐药情况。目前，在肿瘤检查中，影像检查是肿瘤诊断和治疗非常重要的辅助手段，用来获取患者身体内的图像。

　　癌症治疗后通常要求两年之内的患者每3个月复查一次；3~5年内的每6个月复查一次；5年以后的每年复查一次。通过定期随访观察，医生能够及早发现复发和转移病灶，并通知患者及时再入院。对于规范治疗后随访满5年，依然没有异常症状，且CT、核磁共振、超声等影像学检查也未发现明确转移性病变的患者，可认为其达到“临床治愈”。

　　但是影像检查也有局限性。通常情况下，当通过影像检查能够发现病灶时，往往意味着已经有十亿级别的癌细胞聚集成了肿块。

　　在这种限制下，为了能够能彻底地消除癌症病灶，患者不得不在影像检查已经看不到癌细胞了的情况下继续接受治疗，而这种治疗有可能是过度的；又或者，已经“完全缓解”的患者体内的微小残留病灶出现复发增长，而影像检查直到肿瘤细胞聚集成团后才能再次检测到。

　　MRD动态监测简介及技术原理

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　　微小残留病灶（MRD，Minimal Residual Disease）是指癌症治疗后残留在患者体内的少量癌细胞，当肿瘤患者接受了手术以及辅助治疗等根治性治疗之后，体内可能还存在少量肿瘤细胞，并释放微量肿瘤DNA进入血液。这部分剩余细胞的数量可能非常少，以至于它们不会引起任何体征或症状，而且通常甚至无法通过传统方法检测到，然而这部分细胞是癌症复发的重要隐患。

　　MRD动态监测的目的是在治疗期间或之后，或当患者处于缓解期时，对存在于受试者体内的低水平恶性细胞进行动态的监测，实施疗效评估，治疗指导及复发预测，具有复发监测、复发风险评估、疗效监测、预后评估、治疗干预决策等临床指导意义，适用于通过手术、靶向治疗、免疫治疗、化放疗以及联合治疗后达到根治性治疗/完全缓解的患者人群。

　　MRD动态监测由血液瘤逐步拓展到实体瘤领域

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　　MRD最初是血液瘤领域的概念，已成为NCCN（National Comprehensive Cancer Network，美国国立综合癌症网络）临床标准实践的一部分。近年来，MRD动态监测技术的进步，以及众多临床试验的推进，使其也被逐步引入到实体瘤的研究中，如肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等。

　　然而，由于实体肿瘤患者较血液瘤患者基数更多，且不同实体瘤个体化差异大，对panel的设计要求高；另一方面，由于治疗之后实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少，对检测灵敏度要求极高，故实体瘤MRD动态监测的门槛相较血液肿瘤的MRD动态监测也更高。

　　ctDNA，即循环肿瘤DNA片段，主要是死亡的肿瘤细胞破裂后所释放出来的、片段化的基因组DNA。由于ctDNA和肿瘤组织的突变大多重叠，因此检测ctDNA可以用于测定体内肿瘤细胞的残留。近几年，在癌症患者接受治疗（化疗、靶向治疗或免疫疗法）后，ctDNA已经成为实时评估MRD和复发风险的动态标志物。

　　MRD动态监测技术持续升级

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　　传统的血液肿瘤复发检测经历了形态学评估、流式细胞术以及分子生物学评估等方式，随着技术的发展，检测灵敏度虽然有所提升，但是在临床上依旧有各种限制因素导致难以广泛的应用。

　　目前，对于血液瘤常用的MRD动态监测方法包括了实时定量聚合酶链式反应技术(RT-PCR)，多参数流式细胞术(MFC)和二代基因测序(NGS)技术。

　　PCR技术方法较为成熟，早在上世纪末就被逐渐应用于MRD的动态监测。但是PCR技术只能检测已知的序列突变，不能对未知的基因重组进行白血病细胞数量和来源的检测和定量，使其临床应用受到很大的局限。

　　MFC是一种快速定量鉴定癌细胞的方法，6色（或更多）流式细胞术分析是检测异常MRD免疫表型的最常用方法，可以在一万个健康的细胞中检测到一个癌症细胞。

　　随着技术的迭代，高精准度、高通量的NGS技术出现了，NGS技术在效率、准确性、灵敏度上优于流式细胞术，可以对MRD进行更加准确的定量，同时其平台化发展使检测结果的稳定性大幅提高。2017/2018版《NCCN急性淋巴细胞白血病临床实践指南》、2017版《NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南》、2016年版《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南》和2017年版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》等多个指南中的推荐NGS检测技术，对于肿瘤的诊疗具有重要的指导意义。

　　为了降低实体瘤MRD动态监测门槛目前主要存在两大技术路线以提高检测灵敏度

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　　Tumor-agnostic

　　Tumor-agnostic是使用预先选择的一组固定的热点肿瘤突变位点对cfDNA进行检测，无需获取肿瘤组织。由于方法本身固有的局限性导致灵敏度较差，有时会辅以表观基因组学（甲基化位点和片段组学）对MRD进行监控。

　　Tumor-informed

　　Tumor-informed是基于原发肿瘤组织的变异信息，形成每个患者个性化的变异图谱并利用其进行MRD监控。虽然流程相对复杂，但是具有更高的灵敏度，更低的全流程监控成本，是目前最准确和经济的检测路径。

　　如果将固定panel与个性化定制检测相结合，用个性化定制MRD监测复发，分子层面复发后可用固定panel寻找可用药靶点两条路径优势互补将更为可行。

　　国内外市场中不同企业对于技术路线的选择也有所不同

　　国外市场中，目前Guardant Health、Natera和Neogenomics公司的产品已经实现商业化，Invitae、Illumina/Grail和Exact Sciences公司的产品都在研发过程当中。其中Natera、Neogenomics、Invitae和Exact Sciences公司的产品基于Tumor-informed路线，Guardant Health和Illumina/Grail公司选择了Tumor-agnostic路线。

　　在MRD领域，Natera是国外第一家发布商业化ctDNA MRD产品的公司，根据其官方公布的临床试验结果，产品Signatera?对结直肠癌，乳腺癌，肺癌和膀胱癌的复发预测准确率高达98%。根据Guardant Health公司在2020年AACR年会上发表的研究成果，针对超过万名患者的前瞻性、多中心结直肠癌筛查研究筛查敏感性达90.3%，特异性96.6%。

　　J.P.Morgan对于MRD、液体活检行业调研报告显示，50%的受访者认为Tumor-informed可以提供更高的敏感性、特异性(特别是特异性)，20%的受访者认为Tumor-agnostic方法可以提供匹配性能，同时提供额外的易用性和解决肿瘤突变的潜在问题。根据研究表明，在确定治疗后的标志性时间点具有更强的验证和更好的测试性能，以及对复发和治疗反应的纵向监测。

　　在国内用药指导市场占有率较高的几家公司较多使用Tumor-agnostic的路径，临床证据均集中在已上市固定panel产品的产出，主要包括世和基因、思路迪、吉因加、臻和、桐树、和瑞等企业。

　　与此同时，越来越多的厂家也开始布局开发Tumor-informed的产品。华大基因在与Natera合作两年后，将Natera的技术引入中国市场，在2021年的6月份推出Signatera MRD检测产品华见微?。

　　同月，至本医疗自主研发的MRD动态监测产品至美OriMIRACLE S?紧跟着上市，将WES plus和个体化定制MRD合二为一，尊重每位患者的个体化差异和独特基因背景，通过2万个基因的WES测序，能够提供比前者更多的MRD检测位点。

　　从微量的cfDNA中检测极低的MRD信号的主要挑战在降低背景噪音和假阳性，这需要在实验体系和生信算法的细节上的创新和磨合。所以我们认为只有自主开发的know how的MRD技术才能满足不断有各种个性化需求的临床应用。另外，我们也关注到燃石医学预计在2022年发布Tumor-informed的产品，参与MRD动态监测的市场竞争。

　　与国外相对成熟的市场相比，国内的基因检测行业仍然还处在竞争早期，尤其是聚集在实体瘤领域。而MRD动态监测产品因其针对的患者从新发拓展到了存量患者，更大的人群和市场规模无疑为国内各类基因服务企业打开了竞争的另一扇大门。因此，我们认为具有较早的先发优势，提早布局商业化并拥有自主先进研发技术的企业将会在市场竞争中抢占先机。

　　MRD动态监测可以连续监测直至转移复发贯穿肿瘤精准诊疗的全过程

　　在肿瘤根治性手术后，可以通过MRD监测及时调整治疗方案，避免对于患者的过度治疗，在康复管理过程中，MRD动态监测技术可以提前4-6个月监测到肿瘤复发。根据J.P.Morgan 2021调研，MRD动态监测给临床诊疗帮助最大的应用是辅助治疗决策；而市场应用最广泛的是术后复发监测。

　　以至本医疗的产品至美OriMIRACLE S?为例，临床试验前，能够对于受试者进行入组筛选，肿瘤治疗的过程中辅助诊断，适时的根据患者的病情调整疗法并进行疗效监测，并在治疗后定期对患者进行复发监测。同时，也通过对临床数据的整理与分析来反哺药物开发，为药物的研发流程提供坚实的数据基础。

　　中国MRD动态监测未来市场空间广阔

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　　MRD动态监测在诊疗应用和药物指导方面具有必然性，广泛的应用场景也进一步拓展了其市场空间。据统计，2020年中国MRD检测市场规模约为5.4亿人民币。根据目前在临床上的应用进展，MRD技术尚未实现普及，但是2021年基于ctDNA指导的MRD评估已写入结肠癌NCCN指南。

　　并且今年以来如上所述的不少企业都推出了MRD服务相关的产品，有利于推进整体行业加深相关研究，同时，2021年3月的肺癌高峰论坛上，吴一龙教授发表了《肺癌分子（微小）残留病灶（MRD）：共识和争鸣》的演讲，MRD微小残留病灶就此成为热点，临床认可程度进一步加深，预计2021年市场规模达到96.8亿元人民币。

　　随着MRD动态监测的适应症增加和临床应用场景的拓展，预计2025年中国MRD市场规模接近千亿。届时MRD动态监测更有望随着临床的应用场景增加而进入指南成为常规肿瘤诊疗的一部分，市场前景广阔，未来可期。

　　中国MRD动态监测行业未来预测

　　精准医学是未来肿瘤治疗的发展方向，在临床实践中要充分评估患者的一般状况和肿瘤特征，包括肿瘤生物学特征、细胞特征、分子特征、靶基因、生物标志物等，以帮助临床医生制定个体化、精准化治疗方案，为患者“量体裁衣”。中国恶性肿瘤患者数量多、增长快、病情重、预后差，在后基因组时代，精准医学的发展不能仅限于追求治疗药物及治疗手段的精准，更应追求防控人群选择、医疗资源配给上的精准，才能有效提升肿瘤患者的生存期和生活质量。

　　随着MRD检测技术在临床应用的推广和国内企业的MRD产品商业化的加速，在未来几年预计会出现激烈的行业竞争和洗牌。拥有高灵敏度（保证高特异性的情况下），更好的临床验证能力的MRD动态监测产品，以及早期入局技术水平要求更高的实体瘤MRD检测赛道的企业将更可能占领市场领先地位。